TUhjnbcbe - 2021/1/1 15:31:00
重症肌无力诊断和治疗中国专家共识(下)中国神经免疫学和神经病学杂志年11月第19卷第6期ChinJNeuroimmunolNeurol,Vol.19,No.6中国免疫学会神经免疫学分会中华医学会神经病学分会神经免疫学组关键词：重症肌无力；诊断；治疗中图分类号：R.1文献标识码：C文章编号：-()06--08重症肌无力（myastheniagravis,MG)是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性（如青霉胺等）因素等。MG平均发病率约为7.40/(10万人?年)〔女性7.14/(10万人?年）男性7.66/(10万人?年）〕MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前，女性发病率高于男性，在40?50岁之间男女发病率相当，在50岁之后，男性发病率略高于女性。4、治疗4.1治疗方法4.1.1胆碱酯酶抑制剂治疗：此类药物是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状（表4)。其使用剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗，其中溴吡斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。国内一般最大剂量为mg/d。4.1.2免疫抑制药物治疗：(1)糖皮质激素：此类药物是治疗MG的一线药物，可以使70%?80%的MG患者得到显著改善。其使用方法为：醋酸泼尼松按体质量0.5?1mg/(kg?d)晨顿服；或20mg/d晨顿服，每3d增加5mg直至足量，通常2周内起效，6?8周效果最为显著。视病情变化调整药物剂量，如病情稳定并趋好转，可维持4?16周后逐渐减量。待病情稳定后，一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每2?4周减5?10mg，至20mg后每4?8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量，过快减量可导致病情反复加剧。减量需要根据MG患者病情改善情况而个体化，需要长时间较大剂量糖皮质激素治疗者应尽早联合免疫抑制剂治疗。如病情危重，在经过良好医患沟通并做好充分机械通气准备下，可使用糖皮质激素冲击治疗其使用方法为：甲泼尼龙mg/d静脉注射3d,然后改为mg/d静脉注射2d;或地塞米松10?20mg/d静脉注射1周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松按体质量1mg/(kg?d)晨顿服。症状缓解后，维持4?16周后逐渐减量，每2?4周减5?10mg,至20mg后每4?8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量(糖皮质激素剂量换算关系为：醋酸泼尼松5mg=甲泼尼龙4mg=地塞米松0.75mg)。使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，因其可使约40%?50%的MG患者肌无力症状在4?10d内一过性加重并有可能促发肌无力危象，同时应注意预防类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症。（2）硫唑嘌昤：此药是治疗成年全身型MG的一线药物，使用过程中逐渐加量，多于使用后3?6个月起效，1?2年后达到全效，可以使70%?90%的MG患者病情得到改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，疗效较单用糖皮质激素更好，而且同时可以减少糖皮质激素的用量。其使用方法为：儿童按体质量1?2mg/(kg?d),成人按体质量2?3mg/(kg?d)，分2?3次口服，如无严重和/或不可耐受的不良反应，可长期服用。通常从半量开始服药，7?10d后复查血常规和肝功能，如结果正常可加到足量。不良反应包括：流感样反应、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害和脱发等。服药期间至少每月复查血常规、肝功能和肾功能1次。(3)环孢素：此药是治疗成年全身型MG的二线药物，通常使用后3?6个月起效，主要用于糖皮质激素或硫唑嘌昤因不良反应不能坚持用药的MG患者，可以显著改善肌无力症状，并降低血中AChRAb滴度。其使用方法为：按体质量2?4mg/(kg*d)口服，可长期服用。主要不良反应包括：肾功能损害、高血压、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规和肝肾功能1次。(4)他克莫司（FK):此药是治疗成年全身型MG的二线药物，可试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性的MG患者。其使用方法为：口服，3mg/d，有条件时查血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。不良反应包括：恶心、麻木、腹泻、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖和肝肾功能1次。(5)环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状。其使用方法为：成人静脉滴注?mg/周，或分2次口服，mg/d,直至总量10?20g,个别患者需要服用到30g;儿童应慎用，按体质量3?5mg/(kg?d))不大于mg)分2次口服，好转后减量为按体质量2mg/(kg?d)。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎和骨髓抑制等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。(6)其他：抗人CD20单克隆抗体（RituximAb)可试用于糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者（Ⅳ类证据），特别是抗-MuSK抗体阳性的MG患者。不良反应包括：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。目前国内外应用的免疫抑制药物还有甲氨蝶呤和霉酚酸酯等，但其在MG患者中的治疗作用未经明确证实。另外，治疗哮喘药物特布他林可改善MG的症状和RNS参数，临床上可以试用。在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时应定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝、肾功能，血和尿常规影响较大或出现不可耐受的不良反应时，则应停用或选用其他药物。4.1.3静脉注射用丙种球蛋白：此疗法主要用于病情急性进展、胸腺手术术前准备的MG患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5?10d左右起效，作用可持续2个月左右。与血浆置换疗效相同但不良反应更小（A级推荐，Ⅰ类证据）。在病情稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量（Ⅰ类证据）。其使用方法为：按体质量mg/(kg?d)，静脉注射5d。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。4.14血浆置换：此疗法使用适应证与静脉注射丙种球蛋白相同（B级推荐，Ⅳ类证据），长期重复使用并不能增加远期疗效（B级推荐，Ⅰ类证据）。血浆置换第1周隔日1次，共3次，若症状改善不明显其后每周1次，常规进行5?7次。交换量每次用健康人血浆1mL和代血浆mL。多于首次或第二次血浆置换后2d左右起效，作用可持续2个月左右。在使用丙种球蛋白后3周内不能进行血浆置换。不良反应包括：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者应禁用此治疗方法，宜在感染控制后使用。血浆置换期间发生感染要积极控制感染，并根据情况决定是否继续进行血浆置换。4.1.5胸腺摘除手术：疑为胸腺瘤的MG患者应行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低肿瘤浸润和扩散的风险，MG患者的病情可得到改善。对于伴有胸腺增生且病情较重的MG患者（Osserman分型Ⅱ-Ⅳ型），特别是全身型合并AChRAb阳性、药物治疗效果不佳的MG患者则可能在手术后临床症状得到缓解、好转。手术人群为小于65岁且出现全身型症状3年以内的MG患者，通常在胸腺摘除术后2?24个月左右逐渐起效，病情好转。部分MG患者经胸腺摘除后可完全治愈。一般可选择手术的患者年龄为18岁以上。为防止部分MG患者胸腺摘除手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物治疗。4.1.6胸腺放射治疗：随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟，MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生，药物疗效不佳，浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除或术后复发的患者。分次曰照射量1?2Gy,每周5次，一般总量50?60Gy,可获疗效。4.1.7其他：进行呼吸肌训练，对轻型MG患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级推荐，Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情控制。4.2治疗方法的选择4.2.1不同类型MG的治疗选择和注意事项(1)单纯眼肌型MG:任何年龄均可起病，相对发病高峰为10岁之前的儿童和40岁之后的男性，80%以上的MG患者以单纯眼外肌无力起病，患者病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗。近年来回顾性研究表明，加服糖皮质激素类药物如醋酸泼尼松等治疗新发的单纯眼肌型MG患者，与单纯使用抗胆碱酯酶药物或未接受过治疗者比较，可以改善眼外肌无力症状，并能有效预防向全身型MG转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究结果的支持证据。(2)全身型MG:只要胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，就需要在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，联合使用糖皮质激素、硫唑嘌昤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或环孢素等免疫抑制剂治疗。部分全身型MG患者需要接受甲泼尼龙冲击治疗，其中有部分（约40%?50%)患者在冲击治疗过程中病情可能出现一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中需要严密观察病情变化。经甲泼尼龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可以考虑用大剂量丙种球蛋白冲击治疗。(3)MG危象：MG患者呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态，危及生命者，应积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管和气管切开，行动脉血气分析监测血氧饱和度和二氧化碳分压等，并进一步判断MG危象的性质（表5)。如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如不能获得满意疗效时可考虑进行甲泼尼龙冲击治疗；部分MG患者还可考虑同时应用血浆置换或大剂量丙种球蛋白冲击治疗。如为胆碱能危象，应尽快减少胆碱酯酶抑制剂剂量或停用，一般5?7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品。若血气分析发现患者已经发生呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型均可见）或发现不能保持气道畅通，应该及时行气管插管，考虑给予正压通气，停用胆碱酯酶抑制剂，并给予甲泼尼龙冲击治疗、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白治疗。人工辅助呼吸的MG患者需加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，防治肺部感染，通过辅助呼吸模式的逐步调整尽早脱离呼吸机。4.2.2特殊人群的MG患者药物选择(1)暂时性新生儿MG:系患有MG的母亲体内AChRAb经母婴胎盘垂直传播所致的新生儿MG，通常新生儿出生后数小时到数天内出现肌无力症状，其临床表现与一般MG相同，但具有自限性。病程中须严密监测呼吸及四肢肌力，如症状严重可酌情使用胆碱酯酶抑制剂，必要时可进行血浆置换治疗等。(2)婴幼儿MG患者：国内婴幼儿期MG多为单纯眼肌型，约25%左右的单纯眼肌型MG患儿经过适当治疗后可完全治愈。对婴幼儿期MG通常单独使用胆碱酯酶抑制剂即可改善症状，若疗效不满意时可考虑短期使用糖皮质激素。因考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用其他免疫抑制药物。儿童期MG患儿经药物治疗疗效不满意时，可酌情考虑行胸腺摘除手术进行治疗。(3)老年MG:多数患者伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生。在药物治疗过程中应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况。使用糖皮质激素时可能加重糖尿病和高血压；使用丙种球蛋白时可能影响心脑血液循环；使用胆碱酯酶抑制剂时可能导致心动过缓或原有心动过缓加重。(4)妊娠期MG:MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素较为安全，其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用。(5)抗MuSK抗体阳性的MG患者：一般而言，对于抗AChRAb阴性而抗MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及其他免疫抑制剂疗效均较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆置换可短期缓解肌无力症状。有文献报道胸腺摘除手术可使部分抗MuSK抗体阳性的MG患者获益。(6)MG患者合并其他疾病：MG患者可以合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻瘦、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barr6综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心律失常等，因此在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。4.2.3药物治疗中的注意事项：MG患者应慎用的药物包括：部分激素类药物（如糖皮质激素、甲状腺素等），部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物），部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β受体阻滞剂、维拉帕米等），部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等），部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉药物（如吗啡、脈替啶等），部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等情况。5、预后眼肌型MG患者中10%?20%可以自愈，20%?30%始终局限于眼外肌，其余50%?70%绝大多数（85%)可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。MG患者中约2/3在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%左右在发病1年内可能出现MG危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和使用影响神经肌肉接头传递的药物等。在广泛使用免疫抑制药物治疗之前，MG的死亡率（包括直接死于MG及其并发症）高达30%，随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展，目前死亡率已降至5%以下。《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》编写组名单(以姓氏笔画为序）卜碧涛（华中科技大学同医院）；王佳伟（首都医科医院）；王津存（医院）；王维治（哈尔滨医院）；王满侠（医院）；方树友(医院）；许贤豪（医院）；刘卫彬（医院）；刘广志（医院）；安中平〔医院（医院）〕；吴卫平（医院）；吴晓牧（医院）；张华(医院）；张旭（温医院）；张星虎（医院）；张美妮（医院）；张晓君（医院）；张巍（医院）；李泽宇（医院）；李柱一（医院）；李海峰（青医院）；杜彦辉（医院）；肖保国（复旦大学神经病学研究所）；邱伟（医院）；陈向*（医院）；周文斌（医院）；周红雨（医院）；侯熙德（南京医院）；施福东（医院）；段瑞生〔医院(山医院）〕胡学强（医院）；赵玉武（上海交通医院）；徐雁（医院）；秦新月（重庆医院）；莫雪安（广西医科大学神经病学研究所）；郭力（河北医院）；高聪（广医院）；戚晓昆（医院）；程琦（上海交通大学医学院神经病学研究所）；董会卿（医院）；楚兰（医院）；廖小平（海南医学院）；管阳太（医院）作者：《中国神经免疫学和神经病学杂志》页面编辑：酸奶审校：救赎之力医学道路的发展不是一蹴而就的预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇